吕建新、方合志团队在Science Translational Medicine发表重要研究成果

MEGD(H)EL综合征（3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍伴耳聋、肝损伤、脑病和Leigh样综合征）是一类由SERAC1基因缺陷导致的线粒体遗传代谢病。目前，Clin Var已收录超过100个位点的SERAC1基因突变。SERAC1最早被认为在脂类物质的合成和胆固醇的运输中起着关键作用。尽管部分患者的肝活检显示线粒体DNA（mtDNA）含量下降，但是SERAC1缺陷是否以及如何影响线粒体功能尚不清楚。此外，作为线粒体遗传代谢病中不可治愈的一类疾病，SERAC1功能缺陷相关MEGD(H)EL综合征也无有效的治疗方法。

美国东部时间2022年3月2日下午两点，吕建新教授、方合志教授团队在Science子刊《Science Translational Medicine》杂志上以Featured Article形式在线发表了题为“SERAC1 is a component of the mitochondrial serine transporter complex required for the maintenance of mitochondrial DNA”的研究论文。该研究阐明了SERAC1功能缺陷通过影响线粒体功能导致MEGD(H)EL综合征发生的具体机制；重新定义MEGD(H)EL综合征为mtDNA缺失综合征的一类；提出了MEGD(H)EL综合征的潜在治疗方法。这是吕建新、方合志团队近年来在线粒体疾病预防（Diabetes 2018）、诊断（Cell Reports 2021，杭州医学院第二通讯单位）、干预（Diabetes 2022，杭州医学院第一单位）之后的又一重要诊疗策略研究成果。

在该研究中，作者们通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了一个全身性Serac1敲除（Serac1-/-）的小鼠模型。临床表型实验结果显示，Serac1-/-小鼠能够较好地模拟3-甲基戊烯二酸尿、肌张力障碍、耳聋、肝损伤、脑病和Leigh样综合征，但不能模拟部分MEGD(H)EL综合征患者的视力损伤特征。

在验证Serac1-/-小鼠具备MEGD(H)EL综合征的特征后，作者们针对肝组织展开了系列研究后发现，Serac1-/-小鼠的肝组织出现细胞水肿、糖原堆积和胆固醇累积。线粒体功能试验发现，Serac1-/-小鼠肝脏组织线粒体基因（mtDNA）拷贝数下降、线粒体呼吸链复合体组装缺陷以及细胞呼吸能力受损。机制研究发现，SERAC1协同SFXN1蛋白共同介导了丝氨酸从细胞质基到线粒体的转运过程，SERAC1缺陷会引发丝氨酸代谢异常、细胞一碳单位循环障碍以及由此所致的细胞质核苷酸合成障碍，并最终导致线粒体内mtDNA因为缺少DNA合成底物而无法完成复制。依赖于这一新发现的作用机制，作者们尝试在不同研究模型中进行一碳单位中间体的补充后发现，核苷酸和甲酸能够恢复细胞内mtDNA的含量、改善线粒体功能、减轻MEGD(H)EL综合征相关疾病症状。综上，该研究系统解析了MEGD(H)EL综合征发生的线粒体机制，并就此提出了基于代谢干预的疾病治疗新策略。

杭州医学院检验医学院杜苗苗老师为本文的共同第一作者，吕建新教授为最后通讯作者，杭州医学院附属人民医院（浙江省人民医院）洪朝阳教授为本文的共同通讯作者。该研究在吕建新教授国家自然科学基金重点项目资助下完成。