杭州医学院梁广团队在《Diabetes》发表研究成果

近日，杭州医学院梁广研究员课题组在《Diabetes》（中科院一区TOP，IF=9.305）发表了题为“Macrophage SHP2 Deficiency Alleviates Diabetic Nephropathy via Suppression of MAPK/NF-κB-Dependent Inflammation”的研究性论文。该研究阐明了巨噬细胞SHP2在糖尿病肾病（Diabetic nephropathy, DN）发展过程中通过调控MAPK/NF-κB/TNF-α信号通路介导的炎症反应诱导肾脏纤维化和功能障碍的分子机制，通过小分子化合物抑制SHP2活性可显著改善I型和II型糖尿病肾病，为DN的防治提供新思路、新靶点。梁广研究员为论文末位通讯作者，应华忠研究员及石巧娟副研究员为共同通讯作者，助理研究员韩雪和硕士研究生魏佳佳为并列第一作者，论文通讯单位为杭州医学院。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38394639/

糖尿病肾病作为一种最常见、最严重的微血管并发症同时存在于I型和II型糖尿病中，同时也是终末期肾衰竭的最主要原因。现阶段的研究揭示了过度炎症反应是糖尿病肾病的主要病理过程，炎症级联反应的激活和过度免疫应答的增强与DN的发生发展密切相关。目前临床针对DN的治疗，主要集中在控制高血糖、高血压和高血脂的对症治疗，尚未发现治疗糖尿病肾病的有效药物。因此，揭示DN的炎性机制，寻找有效的调控炎症发展的新靶点具有重要的科学意义和临床应用价值。

鉴于磷酸化SHP2在小鼠糖尿病肾组织及糖肾患者中高表达，并且主要来自巨噬细胞的异常表达，因此，课题组构建了I型糖尿病巨噬细胞SHP2特异性敲除小鼠、II型糖尿病db/db小鼠及自身免疫性糖尿病NOD小鼠模型，并研究了SHP2基因缺失或药理性抑制对DN的治疗效果。SHP2活性抑制能有效改善糖尿病诱导的肾功能障碍和纤维化，这种功效与调节肾脏免疫反应，阻止免疫细胞浸润，减少炎症因子和趋化因子分泌密切相关。课题组通过mRNA水平的转录组测序发现，MAPK/NF-κB可能是SHP2调控炎症网络的下游通信号通路；细胞间crosstalk实验发现，SHP2通过调节巨噬细胞释放炎症因子诱导肾小管上皮细胞和系膜细胞发生表型转化，进而导致肾脏组织纤维化。

本项目创新性地发现SHP2在慢性炎症性疾病DN发生发展过程中的重要作用，提示SHP2可以作为防治DN得新靶点。开发具有SHP2酶活抑制作用的小分子抑制剂/天然化合物有望成为糖尿病肾病患者新的治疗策略。