TIPS | 我校青年教师受邀在Trends in Pharmacological Sciences发表综述

近日，我校药学院青年教师陈凌峰研究员在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Pharmacological Sciences（医学一区TOP，IF=19.9）发表了题为“Next-generation isoform-selective fibroblast growth factor receptor inhibitors”的长篇综述。该文阐述了当前FGFR靶向治疗的现状与局限性，并系统分析了下一代亚型选择性抑制剂的研发策略，并对该研究领域的未来发展方向提出了展望。杭州医学院为唯一通讯单位。

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FGFR是跨膜受体酪氨酸激酶（RTKs），包含三个胞外免疫球蛋白样结构域（D1-D3）和一个胞内酪氨酸激酶结构域。FGFR根据结合配体的类型介导旁分泌或内分泌信号。旁分泌FGF通过FGFR和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）共受体启动信号，而内分泌FGF则需要Klotho和HSPG来激活FGFR。FGF-FGFR信号传导调控生理过程，包括胎儿发育和组织、全身稳态，同时也驱动肿瘤进展。在癌症中，FGFR信号通过扩增、点突变、染色体重排以及异常的自分泌/旁分泌FGF释放而异常激活。

FDA批准的药物包括第一代多激酶抑制剂与第二代选择性抑制剂。第二代泛FGFR抑制剂已获批用于治疗携带特定FGFR改变的晚期肝内胆管癌、尿路上皮癌及髓系/淋巴系肿瘤，但其临床治疗效果受到不良事件和耐药突变的限制。在不良事件中，高磷血症最为常见。此外，口腔炎、腹泻、手足综合征、疲劳及眼部病变等也频繁发生，严重影响患者生活质量，需通过持续监测、剂量调整及支持性治疗进行管理。另一方面，FGFR激酶结构域内继发性耐药突变是治疗失败的关键因素。因此，尽管FGFR抑制剂为特定恶性肿瘤提供了靶向治疗选择，亟需开发新一代策略以提高安全性和克服耐药。

图1. FGFR信号传导异常机制与药物发现timeline

为了克服这些局限性，研究焦点已转向开发具有更高选择性的新一代FGFR抑制剂。这类第三代抑制剂旨在精准靶向驱动特定肿瘤的FGFR亚型，从而在保持抗肿瘤活性的同时，最大限度地减少因抑制其他亚型引起的脱靶毒性，并有效对抗常见的耐药突变。目前，多个候选药物已进入临床开发阶段。除了小分子抑制剂，新兴的治疗模式也为FGFR靶向治疗带来了新的维度。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术能够催化降解FGFR蛋白，理论上可克服催化位点突变导致的耐药，并靶向降解致癌融合蛋白，但实现完全的亚型选择性降解和良好的体内生物利用度仍是当前挑战。单克隆抗体方面，bemarituzumab选择性靶向FGFR2b亚型，在胃癌的III期临床试验中显示出联合化疗的生存获益。此外，通过人工智能从头设计开发的工具蛋白mb7能够特异性结合FGFR c-亚型的D3结构域疏水沟，为靶向特定亚型和配体依赖性信号通路提供了新思路。

展望未来，第三代FGFR亚型选择性抑制剂预示着精准靶向治疗的范式转变。未来的研究应阐明小分子抑制剂亚型选择性的潜在机制，并利用这些规律来设计具有更高特异性的药物。在不久的将来，药物递送系统的技术突破可能为这些新型分子转化应用提供帮助。随着人工智能技术的快速发展，生成式药物设计策略也正在为FGFR抑制剂开辟新途径。

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《Trends in Pharmacological Sciences》是Cell Press出版社药学领域的顶尖综述性期刊，内容涵盖药理学、药学、制药学及毒理学领域的综述与观点。该期刊创刊于1979年，每月出版一期，每期发表5-6篇Review，收录针对药理学与治疗学研究最新突破性进展的重要论述。

论文网址：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165-6147(25)00220-2

来源：陈凌峰研究员  审核：科研处