杭州医学院梁广/陈凌峰/郑雷团队在药物化学领域权威期刊报道一类FGFR-SHP2双靶点抑制剂

近日，杭州医学院梁广/陈凌峰/郑雷团队在药物化学领域权威期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》发表了题为“Discovery of LC-SF-14, a selective dual inhibitor of SHP2 and FGFR for the treatment of FGFR2-driven gastric cancer”的研究性论文。

胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，每年夺走近百万患者的生命，严重威胁人类健康。在癌症治疗领域，靶向疗法虽为患者带来曙光，但单一靶点抑制剂的临床应用却陷入疗效困境。以SHP2和FGFR2这两个关键致癌蛋白的靶向治疗为例，现有单药疗法难以实现理想的治疗效果，相关药物在临床实践中暴露出局限性。值得关注的是，前期研究已证实，将SHP2抑制剂SHP099与FGFR抑制剂BGJ398联合使用，能够发挥协同抗癌作用，为突破胃癌治疗瓶颈带来新方向。

本研究报道了一种双靶点抑制剂LC-SF-14，作为治疗胃癌的"双效武器"。研究中，团队突破了多重技术瓶颈，不仅成功设计出可同时锚定PTP和RTK两类不同靶点的创新分子结构，还通过优化分子特性，实现了对双靶点的高选择性与强抑制性。体内外实验均充分证实了该抑制剂有显著的抗肿瘤功效。

图1. LC-SF-14是SHP2和FGFR2的强效双重抑制剂

研究结果显示，LC-SF-14对SHP2和FGFR2的抑制活性分别达到71.6 nM和8.9 nM。激酶组和PTP酶谱分析证实其具有高度选择性，并能有效阻断FGFR2磷酸化及其下游信号传导，此外在动物模型中实现了肿瘤消退。

综上所述，LC-SF-14作为首个能够同时靶向PTP和RTK两类蛋白的双功能抑制剂，打破了传统药物设计的思维局限，为多靶点药物研发开辟了崭新路径。从治疗角度来看，该抑制剂凭借单一分子实现双靶点精准抑制，有效规避了药物联合使用时可能出现的复杂反应与潜在毒性风险。而在临床应用前景上，它为SHP2和FGFR2驱动的癌症提供了一个有效的候选分子，后续工作将进一步提高该分子的药代动力学性质。

     论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.117745

来源：郑雷  审核：科研处