近日，杭州医学院梁广教授课题组联合应华忠研究员团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（一区Top，IF=53）在线发表题为“VCPIP1 Drives Diabetic Cardiomyopathy by Deubiquitinating AMPKγ1 and Preventing AMPKα-γ Subunit Assembly in Cardiomyocytes”的研究性论文，首次揭示去泛素化酶VCPIP1作为糖尿病心肌病关键致病因子的全新机制，为糖尿病心脏并发症的精准靶向治疗提供了新的理论依据与干预策略。

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病引发的特异性心肌病变，是导致糖尿病患者心力衰竭与死亡的独立高危因素，临床缺乏针对性干预靶点。蛋白翻译后修饰尤其是泛素化-去泛素化平衡，是调控心脏病理进程的核心环节。去泛素化酶（DUBs）在心血管代谢疾病中的作用备受关注，但其在糖尿病心肌病中的功能与底物机制仍不明确。

研究人员通过公共数据集分析及实验验证，发现VCPIP1在1型、2型糖尿病小鼠心脏组织以及糖尿病患者心脏样本中显著上调，且特异性富集于心肌细胞。在高糖联合棕榈酸刺激的原代心肌细胞中，VCPIP1表达也选择性升高，提示心肌细胞来源的VCPIP1可能在DCM病理进程中发挥关键作用（图1）。

图1.糖尿病心脏中心肌细胞来源的VCPIP1显著上调

为明确VCPIP1的功能，研究人员构建了心肌细胞特异性Vcpip1敲除小鼠，分别在T2DM与T1DM模型中均证实：心肌细胞VCPIP1缺失可显著改善心脏收缩和舒张功能，减轻心肌肥厚和纤维化，且不影响全身血糖代谢（图2），提示VCPIP1是理想的心脏特异性干预靶点。

图2.心肌细胞特异性VCPIP1敲除可有效改善糖尿病小鼠的心功能不全

为鉴定VCPIP1的底物，研究人员联合泛素化组学+互作组学筛选与验证，首次鉴定AMPKγ1为VCPIP1在心肌细胞中的关键底物。免疫共沉淀、生物膜干涉技术等实验进一步证实VCPIP1与AMPKγ1的直接结合，结构域映射显示VCPIP1通过UBX-L结构域与AMPKγ1的CBS2结构域特异性相互作用（图3）。

图3.实验验证AMPKγ1作为VCPIP1的底物

研究重点揭示了VCPIP1通过去泛素化调控AMPK磷酸化的分子机制。VCPIP1特异性去除AMPKγ1 K234位点的K63连接型泛素链，导致AMPKα-γ亚基组装受损，阻碍LKB1募集到AMPK复合体，从而显著抑制AMPKα2T172的磷酸化与活性（图4）。这一过程不影响AMPKγ1的蛋白稳定性，而是通过非经典方式负向调控AMPK复合物的完整性和活性。RNA-seq分析显示，VCPIP1介导的AMPKγ1去泛素化显著抑制线粒体呼吸相关基因表达，而VCPIP1缺失可有效逆转糖尿病诱导的线粒体功能障碍和能量代谢紊乱。此外，AMPKγ1 K234R突变体过表达实验进一步证实该位点去泛素化可模拟VCPIP1过表达诱导的DCM病理表型。

图4.VCPIP172磷酸化

研究进一步通过AMPKγ1K234化研究突变、AAV9心脏特异性过表达等功能回补实验完成机制闭环。AMPKγ1 K234去泛素化可完全模拟VCPIP1过表达所致的心脏损伤；而阻断该位点修饰则可完全逆转VCPIP1的致病作用。该发现首次揭示亚基去泛素化调控AMPK全酶活性的非经典模式（图5），突破了以往仅关注 α/β 亚基修饰的认知局限。

图5.本研究机制图

该研究首次揭示，VCPIP1通过特异性去泛素化修饰AMPKγ1亚基的K234位点，破坏AMPKαγ 复合物的组装与功能，从而阻断AMPKα磷酸化，导致心肌细胞线粒体氧化磷酸化障碍并驱动DCM发生。与传统AMPK激活剂不同，靶向抑制VCPIP1可在不干扰全身糖脂代谢稳态的前提下，选择性恢复心脏AMPK活性，改善心肌线粒体结构与功能，减轻心肌肥厚与纤维化。该成果不仅揭示了DCM中AMPK失活的非经典调控机制，更为开发新一代心脏特异性、高安全性的DCM治疗药物提供了全新的干预策略与成药靶点。

杭州医学院为该论文第一和通讯单位，梁广教授、应华忠研究员为共同通讯作者，韩雪副教授、黄祝琦博士为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省高校基金等项目资助。近年来，团队聚焦翻译后修饰与心血管代谢疾病方向，已在Circulation Research、Nature Communications等顶级期刊发表系列高水平成果，持续为糖尿病心肌病等重大疾病提供新机制、新靶点与新策略，彰显我校在心血管基础与转化研究领域的核心竞争力与学术影响力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02701-9