近日，我校药学院、食品科学与工程学院黄文海教授、杜文婷教授与检验医学院、生物工程学院孔非副研究员团队在国际药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Development of a Light-Triggered Biotin-Bioorthogonal System for Targeted Anti-Tumor Therapy”的最新研究成果。该研究成功开发出一种集主动靶向与光控spatiotemporal（时空）精准释放于一体的生物正交前药活化系统，为攻克传统多柔比星（DOX）化学免疫治疗中普遍存在的全身毒性大、肿瘤富集效率低等瓶颈问题提供了全新的策略。

多柔比星（DOX）是临床上广泛使用的经典抗肿瘤化疗药物，其不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡（ICD），从而激活宿主的抗肿瘤免疫应答。然而，DOX具有严重的全身毒性（尤其是骨髓抑制和心脏毒性），极大地限制了其临床应用剂量。四嗪（TZ）与反式环辛烯（TCO）逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应的“预靶向生物正交化学”展现出巨大的药物靶向释放潜力。然而，传统的IEDDA反应在两组分相遇时会“立即且不可控地”发生，极易在非靶标组织中引发不可控的级联释放和非特异性毒性。因此，如何赋予生物正交反应高精度、空间可控的“开关”性能，是业内的前沿挑战。为了攻克上述难题，研究团队融合了“光致活化”与“生物正交化学”，设计并合成了光敏生物正交控制化合物T-1B。体外和体内生物活性评价表明以T-1B和TCO-DOX的“点击-释放”生物正交策略表现出较游离DOX更强的生物安全性、抗肿瘤活性和抗肿瘤免疫应答。

该研究巧妙地通过“主动靶向 + 光解锁 + 高透前药原位生物正交”的三重锁控机制，成功搭建了一个高效、低毒的实体瘤精准化学免疫治疗平台。这一设计蓝图不仅克服了传统生物正交化学的非特异性无序耦合缺陷，也为临床转化新型抗肿瘤智能化前药提供了具有高应用价值的关键科学依据。

杭州医学院药学院、食品科学与工程学院潘有禄副教授和研究生汤超男为该论文的第一作者，孔非副研究员、杜文婷教授和黄文海教授为该论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家科技重大专项以及浙江省自然科学基金等多个项目的资助支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00794