成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）信号的异常激活，与肝内胆管癌、胃癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。近年来，佩米替尼（pemigatinib）、福替巴替尼（futibatinib）等泛FGFR抑制剂相继获批上市，为FGFR2异常驱动的肿瘤患者带来了显著临床获益，但长期临床应用仍面临获得性耐药与药物毒性两大核心挑战。在治疗后疾病进展的患者中，超60%可检测出FGFR2激酶结构域继发性耐药突变；同时，泛FGFR抑制剂对FGFR家族其他亚型的非特异性抑制，易引发高磷血症等不良反应，严重限制患者持续用药。随着FGFR2亚型选择性抑制剂研发的不断推进，以利拉菲替尼（lirafugratinib）为代表的新一代FGFR2抑制剂在安全性上实现了明显提升，但临床研究证实，患者在接受该药治疗过程中仍会产生获得性耐药突变。因此，如何在提升FGFR2亚型靶向选择性的同时，有效覆盖多类临床常见耐药突变，是目前FGFR2靶向药物研发亟待突破的关键难题。

近日，杭州医学院杭州医学院梁广团队陈凌峰课题组在《Nature Communications》发表题为“Discovery of a covalent FGFR2-selective inhibitor overcoming clinically-acquired resistance mutations”的原创研究论文。该研究依托结构导向理性药物设计策略，成功研发出新型高选择性FGFR2共价抑制剂LC-F2-1，该化合物对12种临床常见的FGFR2获得性耐药突变均展现出强效抑制活性。该成果不仅为破解FGFR2靶向治疗的耐药难题、降低药物毒副作用提供了全新的药物设计思路，也为下一代高效、安全的FGFR2靶向抗肿瘤药物研发，提供了极具转化潜力的先导化合物。

团队长期深耕受体信号传导机制与创新药物研发领域，聚焦FGFR等关键信号通路的疾病调控机制，精准设计特异性小分子化合物，实现受体信号传导的靶向精准调控。团队近年取得系列原创成果：先后解析FGFR胞外复合物组装机制与胞内激酶结构域A-loop磷酸化调控机制（Nature, 2023；Nature Chemical Biology,2020），研发出多款新型FGFR小分子抑制剂与蛋白降解剂（Journal of Medicinal Chemistry, 2023、2025），并系统提出下一代FGFR靶向药物的优化设计策略（Trends in Pharmacological Sciences, 2012、2025）。

针对当前FGFR2靶向治疗亚型选择性不足、获得性耐药高发的核心痛点，团队以泛FGFR抑制剂futibatinib的分子结合模式为基础，通过结构导向优化与多轮构效关系筛选迭代，最终筛选获得高选择性FGFR2共价抑制剂LC-F2-1。药理实验证实，该化合物对FGFR2野生型及典型V565F耐药突变体均具有强效抑制作用，且对FGFR1、FGFR4亚型几乎无抑制效果，兼具优异的耐药突变覆盖能力与亚型靶向选择性。

在多种临床相关FGFR2耐药突变模型中，LC-F2-1展现出广谱的耐药抑制活性，可有效抑制经泛FGFR抑制剂、第一代FGFR2选择性抑制剂治疗后产生的十余种常见耐药突变，形成了差异化、更具优势的耐药抑制谱。同时，LC-F2-1可显著阻断FGFR2介导的下游致癌信号通路，有效抑制肿瘤细胞异常增殖，且能够特异性诱导FGFR2依赖性胃癌细胞发生坏死性凋亡，从多重层面验证了其优异的体外抗肿瘤活性。

附图：LC-F2-1与FGFR2 V565F突变体结合机制解析

团队进一步利用结构生物学技术，深度解析了LC-F2-1克服FGFR2 V565F耐药突变的分子机制，同时阐明了其实现FGFR2亚型高选择性的结构基础。研究结果表明，LC-F2-1采用与现有所有FGFR抑制剂截然不同的新颖结合构象，可精准适配V565F耐药突变引发的蛋白结合口袋空间结构改变，突破耐药屏障。同时，LC-F2-1可与FGFR2的P-Loop结构域形成独特的共价结合模式，这一特异性相互作用是其实现FGFR2亚型高选择性的核心机制之一。

此外，该研究首次证实，不同作用机制的FGFR抑制剂存在互补的耐药谱特征，为临床根据患者个体化耐药突变特征精准遴选用药、优化治疗方案、开展耐药全程管理提供了重要的理论支撑。

杭州医学院为该论文的第一单位及通讯单位，梁广教授、陈凌峰研究员为论文共同通讯作者，我校硕士研究生黄晓好、曹先升、罗瑞祥为论文共同第一作者。该项研究获得国家自然科学基金优秀青年项目、学校求真人才项目等多项课题资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76339-0