近日，杭州医学院张立将/邵金金团队在Cell子刊《Cell Chemical Biology》（细胞化学生物学）发表题为“N-acetyltransferase 10 regulates chemokine expression in keratinocytes and promotes atopic dermatitis”的研究论文。该研究首次揭示了RNA乙酰转移酶NAT10在特性性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）皮肤炎症中的核心驱动作用，阐明了NAT10介导的ac4C修饰通过稳定RELB mRNA、激活非经典NF-κB通路、促进趋化因子释放、招募中性粒细胞的完整炎症信号级联，并证实NAT10抑制剂Remodelin可有效缓解AD相关病理症状。该成果不仅为理解AD的发病机制提供了全新的表观转录组学视角，也为AD的药物研发提供了极具潜力的新靶点与新策略。

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤疾病，全球患者超过2.3亿，其中约30%为儿童，严重影响患者生活质量。尽管度普利尤单抗等生物制剂已应用于临床，但仍有大量患者响应不佳或无法负担，深入揭示AD的发病新机制、发现新靶点，仍是领域内亟待突破的关键科学问题。

团队首先在DNCB和OVA两种经典的AD小鼠模型中证实，AD皮肤组织中NAT10蛋白和mRNA水平均显著升高，且ac4C修饰水平同步上调。免疫荧光染色显示，NAT10主要定位于角质形成细胞（KRT14⁺），而非成纤维细胞（α-SMA⁺）或免疫细胞（CD45⁺）。体外炎症因子（IFN-γ/TNF-α）刺激人角质形成细胞HaCaT后，同样观察到NAT10表达及ac4C修饰水平的显著上调。上述结果表明，NAT10在AD角质形成细胞中被特异性激活。

通过微针递送AAV-shRNA实现皮肤组织NAT10特异性敲低后，AD小鼠的皮肤鳞屑、增厚和SCORAD评分显著改善，血清IgE水平下降。流式细胞术分析显示，NAT10敲低选择性地抑制了AD皮肤中中性粒细胞的浸润，而对T细胞、B细胞、巨噬细胞等其他免疫细胞群无显著影响。体外Transwell实验进一步证实，NAT10过表达的角质形成细胞条件培养基可显著促进中性粒细胞迁移，且该效应伴随多种中性粒细胞趋化因子（CXCL8、CCL5、CXCL9、CXCL10、CCL2）的分泌上调。这些结果表明，NAT10通过调控角质形成细胞趋化因子的释放，特异性驱动中性粒细胞向皮肤病灶募集。

为揭示NAT10调控趋化因子表达的分子机制，团队联合acRIP-seq（乙酰化RNA免疫沉淀测序）与RNA-seq进行转录组全局分析。结果显示，NAT10介导的ac4C修饰高度富集于RELB mRNA上。NAT10过表达显著增强了RELB mRNA的稳定性，延长其半衰期；而催化失活的NAT10 G641E突变体则无此效应。RELB作为非经典NF-κB通路的核心转录因子，进一步驱动下游趋化因子的转录表达。定点突变实验证实，RELB mRNA上特定的ac4C修饰位点是该调控作用的关键功能元件。免疫荧光显示NAT10与RELB在细胞核中共定位，进一步支持了NAT10直接调控RELB表达的功能联系。

团队进一步评估了已知的NAT10抑制剂Remodelin在AD模型中的治疗潜力。结果显示，在DNCB和OVA两种AD小鼠模型中，Remodelin腹腔注射可显著减轻皮肤炎症病理（表皮增厚减少、炎性细胞浸润减轻）、降低血清IgE，同时有效下调皮肤组织中ac4C修饰水平及RELB蛋白表达。细胞活力实验证实，Remodelin在有效浓度范围内对角质形成细胞无明显细胞毒性，提示靶向NAT10的药理学干预具有良好的安全窗口。这些数据共同确立了NAT10作为AD治疗靶点的可行性。

杭州医学院为该论文的第一单位及最后通讯单位，张立将研究员、谢智奇副教授（浙大城市学院）和陈云祥高级实验师为论文共同通讯作者，邵金金副研究员为论文第一作者。该项研究获得国家自然科学基金青年项目、浙江省重点研发计划项目等多项课题资助。

论文链接：N-acetyltransferase 10 regulates chemokine expression in keratinocytes and promotes atopic dermatitis - PubMed